Inhibidores del SGLT2 en insuficiencia cardíaca sin diabetes
La insuficiencia cardíaca (IC) constituye uno de los motivos de consulta más prevalentes en medicina de familia y una de las principales causas de hospitalización en adultos mayores. Durante años, el arsenal terapéutico se limitó al bloqueo neurohormonal —inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, betabloqueantes y antagonistas de mineralocorticoides— junto con diuréticos para el control sintomático. La última década ha incorporado los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), fármacos inicialmente antidiabéticos que han demostrado beneficios cardiovasculares sólidos en pacientes con y sin diabetes mellitus, lo que obliga a revisar su posicionamiento clínico.
Para los profesionales de atención primaria resulta esencial manejar la evidencia que respalda estos fármacos en pacientes con metabolismo glucémico normal, dado que cada vez son más los candidatos a recibirlos desde fases tempranas. Esta revisión repasa los mecanismos fisiopatológicos, los ensayos clínicos pivotal, los beneficios clínicos documentados, el perfil de seguridad y las recomendaciones actuales, con un enfoque orientado a la toma de decisiones en la consulta del médico de familia.
Del control glucémico al efecto cardiorrenal
Los iSGLT2 actúan en el túbulo contorneado proximal renal bloqueando la reabsorción de glucosa y sodio. La glucosuria resultante produce una pérdida calórica modesta, mientras que la natriuresis osmótica reduce la volemia y la precarga cardíaca. Más allá de estos efectos directos, se han descrito mecanismos complementarios relevantes en la fisiopatología de la IC: optimización del metabolismo miocárdico al favorecer el uso de cuerpos cetónicos como sustrato energético, reducción de la grasa epicárdica y pericárdica, mejora de la rigidez arterial y aumento del hematocrito que facilita la oxigenación tisular.
Estas acciones explican que el beneficio clínico no dependa de la presencia de hiperglucemia. Los efectos hemodinámicos, metabólicos y antiinflamatorios ocurren con independencia de la glucemia plasmática, lo que justifica que la protección cardiovascular se mantenga —e incluso se magnífico— en pacientes no diabéticos. Comprender esta base fisiopatológica ayuda al clínico a seleccionar candidatos adecuados y a transmitir con seguridad el racional terapéutico, especialmente cuando el paciente no presenta alteraciones glucémicas que “justifiquen” el fármaco.
Adicionalmente, la mejoría en parámetros como el índice de masa ventricular izquierda y la función endotelial sugiere que los iSGLT2 actúan sobre múltiples vías del remodelado cardíaco. Su acción pleiotrópica refuerza su papel como modificadores del curso de la enfermedad y no únicamente como controladores sintomáticos, una distinción clave para el médico que decide el momento óptimo de inicio.
Ensayos pivotales en pacientes sin diabetes mellitus
La evidencia más robusta procede de ensayos aleatorizados diseñados específicamente para evaluar el efecto de los iSGLT2 en insuficiencia cardíaca. El estudio DAPA-HF, publicado en 2019, demostró que dapagliflozina redujo un 26% el riesgo del combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por IC en pacientes con IC y fracción de eyección reducida (FEVI ≤40%), con aproximadamente un 55% de participantes no diabéticos. Poco después, el ensayo EMPEROR-Reduced confirmó el hallazgo con empagliflozina, observando una reducción del 25% en el objetivo primario.
La pregunta sobre si el beneficio alcanzaba a pacientes con fracción de eyección preservada fue respondida por EMPEROR-Preserved y DELIVER. El primero mostró reducción significativa de hospitalización por IC con empagliflozina en ICFEp, con resultados consistentes en diabéticos y no diabéticos y un efecto más marcado en el rango de FEVI 40-49%. El segundo, con dapagliflozina, redujo un 18% el combinado de muerte cardiovascular o empeoramiento de la IC, incluyendo a pacientes con FEVI levemente reducida y preservada, lo que consolida la hipótesis de un beneficio independiente de la FEVI basal. Más recientemente, el ensayo SOLOIST-WHF con sotagliflozina aportó datos favorables tras una hospitalización reciente, aunque se interrumpió precozmente por la pandemia.
Diversos metaanálisis que agrupan estos ensayos confirman la consistencia del efecto en todo el espectro de FEVI y en pacientes sin diabetes, con reducciones del riesgo relativo de hospitalización por IC cercanas al 30% y un impacto favorable —aunque más modesto— sobre la mortalidad cardiovascular. Esta homogeneidad ha llevado a las guías a recomendar el tratamiento con independencia del estado glucémico del paciente, abriendo la puerta a su uso generalizado en atención primaria.
Reducción de mortalidad, hospitalizaciones y calidad de vida
Más allá de los objetivos primarios, los ensayos han evaluado desenlaces muy relevantes para pacientes y sistemas sanitarios. La hospitalización por IC es uno de los principales determinantes del pronóstico y del consumo de recursos, y su reducción se traduce en menos visitas a urgencias, menos ingresos y menor deterioro funcional. Tanto dapagliflozina como empagliflozina muestran reducciones absolutas del riesgo de hospitalización de aproximadamente 4-5 eventos por cada 100 pacientes-año, una magnitud clínicamente significativa en población ambulatoria.
En cuanto a mortalidad, los beneficios son más pronunciados en ICFEr, donde la combinación con terapia estándar se asocia a reducciones de la mortalidad por todas las causas del 13-17%. En ICFEp, la mortalidad total no se modifica de forma significativa, aunque sí disminuye el componente cardiovascular y las hospitalizaciones. Estos hallazgos subrayan la importancia de iniciar el tratamiento en fases tempranas, cuando el potencial de modificar la historia natural es mayor y el beneficio pronóstico resulta más acusado.
La calidad de vida, medida mediante el cuestionario Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), mejora de forma precoz y sostenida en los pacientes tratados. Las diferencias frente a placebo superan el umbral de mínima diferencia clínicamente importante a las pocas semanas, lo que resulta valioso en pacientes con síntomas limitantes y baja tolerancia al ejercicio. Para el médico de familia, este beneficio funcional es un argumento potente para promover la adherencia y el seguimiento estrecho, sobre todo en personas mayores donde la limitación funcional tiene un impacto directo sobre la autonomía y el riesgo de institucionalización.
Seguridad, contraindicaciones y efectos adversos relevantes
El perfil de seguridad de los iSGLT2 en pacientes no diabéticos es, en general, favorable y reproducible entre principios activos. Los efectos adversos más frecuentes son las infecciones genitales micóticas, especialmente en mujeres y en pacientes con antecedentes, que suelen ser leves y manejables con higiene adecuada y antifúngicos tópicos. La cetoacidosis euglucémica, infrecuente pero potencialmente grave, se asocia sobre todo a diabetes tipo 1 o tipo 2 con insulina y a situaciones de ayuno prolongado o consumo importante de alcohol, por lo que el riesgo en no diabéticos sin factores precipitantes es muy bajo.
La depleción de volumen y la hipotensión merecen atención en personas mayores, frágiles o con dosis elevadas de diuréticos de asa. Se recomienda iniciar a dosis plenas en la mayoría de los casos, pero ajustar transitoriamente el diurético si hay signos de hipovolemia o presión arterial limítrofe. El leve aumento inicial de creatinina —el llamado “dip”— no debe interpretarse como daño renal; al contrario, los iSGLT2 ralentizan la progresión de la enfermedad renal crónica y reducen los eventos renales mayores a largo plazo, lo que justifica mantener el tratamiento mientras el beneficio clínico persista.
Entre las contraindicaciones absolutas destaca la hipersensibilidad al principio activo y la cetoacidosis activa. La enfermedad renal avanzada con filtrado glomerular estimado persistentemente por debajo de 20 ml/min/1,73 m² también limita el inicio, aunque la evidencia sugiere que el fármaco puede mantenerse más allá de ese umbral si la función se estabiliza. En pacientes con factores de riesgo para amputación o fracturas, los datos no muestran una señal clara en no diabéticos, por lo que estas precauciones son menos relevantes en esta población que en los primeros ensayos con canagliflozina en diabetes.
Integración en las guías y rol del médico de familia
Las principales sociedades científicas —European Society of Cardiology, American Heart Association y American College of Cardiology— han incorporado los iSGLT2 como terapia fundamental de la IC, con recomendación clase I tanto en ICFEr como en ICFEp, con independencia del estado diabético. La actualización de 2023 de la guía ESC sitúa a estos fármacos junto con el bloqueo neurohormonal y los antagonistas de mineralocorticoides como los cuatro pilares del tratamiento, una visión que refuerza la necesidad de un inicio temprano y combinado para maximizar el beneficio pronóstico y evitar la inercia terapéutica.
El médico de familia ocupa una posición privilegiada para identificar candidatos, iniciar el tratamiento tras la estabilización clínica y realizar el seguimiento a largo plazo. La monitorización incluye control de presión arterial, función renal, electrolitos, peso y síntomas congestivos, junto con educación al paciente sobre signos de alarma y adherencia farmacológica. La coordinación con cardiología resulta esencial en IC avanzada, FEVI muy reducida o comorbilidades complejas, pero la mayoría de los pacientes pueden ser gestionados desde atención primaria con un protocolo estructurado que incluya una primera visita de control a las 1-2 semanas del inicio y revisiones periódicas cada 3-6 meses.
En un contexto de actualización constante, conviene revisar periódicamente las guías que afectan a pacientes con enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, la guía AHA/ASA 2018 ofrece un marco sobre prevención secundaria que se complementa con el manejo actual de la IC y la diabetes. Integrar estas recomendaciones en los protocolos locales facilita una atención coherente y basada en la evidencia, sobre todo cuando coexisten múltiples factores de riesgo en un mismo paciente.
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